系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种复杂的自身免疫疾病，临床表现复杂多样，病因至今未明。实验室从其流行病学特征、易感基因变异及调控机制入手，进行了深入的探讨。

（1）流行病学研究：

    实验室从系统性红斑狼疮的三间分布着手，开展系统性红斑狼疮的流行特征及影响因素研究，获得了较为可靠的中国汉族人群系统性红斑狼疮的基线资料，包括患病率及其三间分布。并且实验室流行病学研究团队于2010年对安徽省部分农村地区进行调查，发现系统性红斑狼疮的年龄标化患病率为3.6/10,000，其中女性患病率可达6.8/10,000。此外，我们采用病例对照研究探讨SLE发病的相关影响因素，结果显示出生情况、好食甜食、食油情况、口味、食肉情况、经常接触紫外线、睡眠质量、参加体力劳动情况、饮水类型、居住地、重大负性生活事件、接种乙肝疫苗、月经情况、初潮年龄以及首次分娩年龄可能为安徽省农村人口SLE发病的影响因素。以上研究为进一步开展系统性红斑狼疮的病因及预防提供了重要科学依据。 

    系统性红斑狼疮患者心血管疾病高发，是患者晚期死亡的重要原因。而动脉粥样硬化是心血管事件的重要标志，早期鉴别动脉粥样硬化有助于疾病的早期诊断，预后和管理。因此寻找系统性红斑狼疮动脉粥样硬化早期指标至关重要。颈动脉内中膜厚度（CIMT），颈动脉斑块和血管内皮依赖性舒张功能(FMD%)都是动脉粥样硬化的易测指标，是全身性动脉粥样硬化的早期标志。我们通过分析发现，系统性红斑狼疮患者较普通人群相比有更高的心血管疾病负担，颈动脉内中膜厚度，颈动脉斑块和血管内皮依赖性舒张功能，可作为系统性红斑狼疮患者动脉粥样硬化的重要监测指标，这一发现对制定疾病预防和治疗策略具有重要意义。

    我们通过收集系统性红斑狼疮住院病人，对系统性红斑狼疮患者患有肺动脉高压（PAH）的潜在危险因素，如形成血栓的因素，系统性红斑狼疮临床表现，实验室检查指标以及疾病活动等进行分析。结果发现，系统性红斑狼疮病人的PAH患病率为5.8％，高纤维蛋白原，浆膜炎和血小板减少与系统性红斑狼疮并发PAH显着相关。表明高凝状态，器官损害和血液学异常均与系统性红斑狼疮并发PAH可能密切相关。进一步研究发现，系统性红斑狼疮病人患有浆膜炎的比率为17.9％。发热、疾病活动期和高D-二聚体与系统性红斑狼疮是否并发浆膜炎以及并发浆膜炎的疾病进展存在关联。提示系统性红斑狼疮患者并发胸膜炎和心包炎有着共同的危险因素。

（2）易感基因变异及调控机制研究：

    我们通过基于中国人群万人系统性红斑狼疮基因组变异数据，结合中国香港人群系统性红斑狼疮（612例病例和2,193例正常对照）全基因组分型数据进行多人群分析，并在中国大陆、中国香港、中国台湾、泰国曼谷4个亚洲人群中进行大样本多人群深入验证，发现了CDKN1B、TET3、CD80、DraM1和ARID5B等5个系统性红斑狼疮基因组基因变异。生物信息学分析发现DraM1和CDKN1B基因变异可导致凋亡及自吞噬缺陷，诱导细胞核自身抗原暴露增加，CDKN1B基因编码蛋白在T淋巴细胞周期进程抑制及树突状细胞凋亡方面发挥重要作用，ARID5B和TET3通过介导DNA及组蛋白修饰，参与T、B淋巴细胞自身免疫过程中相关基因表达的调控，CD80参与T细胞活化，揭示细胞周期调节、自吞噬及DNA甲基化等机制在系统性红斑狼疮发病中具有重要作用。

    我们通过对中国人群多地域12,454例系统性红斑狼疮病例和对照样本进行全基因组高通量基因分型和验证实验，条件回归分析发现系统性红斑狼疮2个HLA基因变异HLA-DRB1和HLA-DQA2；生物信息学分析发现ETS1、IKZF1、RASGRP3、SLC15A4、TNIP1、SLC15A4、TNIP等16个基因组变异与系统性红斑狼疮发病风险相关。通过与欧洲人群系统性红斑狼疮研究结果分析比较，揭示这些基因变异可通过改变免疫复合物形成、Toll样受体功能改变和Ι型干扰素产物、淋巴细胞中的免疫信号转导参与系统性红斑狼疮发病过程。通过比较这些基因组变异在汉族、高加索人群银屑病中的差异，揭示系统性红斑狼疮发病机制中遗传危险因素在不同种族间的共同基因组基因变异及遗传异质性，为系统性红斑狼疮精准预防、发病机制研究和临床干预提供新的方向。

    我们联合中日友好医院、复旦大学、伦敦国王学院、香港大学合作完成的多人群共计35844例样本的系统性红斑狼疮全基因组分析与验证，不仅发现了JAK2等10个新的易感基因或位点，并验证出目前大多数已报道的易感位点在中国人群和欧洲人群中均存在风险变异。同时，研究对目前已知的易感位点进行了精细定位研究，初步确定了不同易感位点中的潜在致病变异。红斑狼疮在不同人群间的患病率存在显著差异，表现为欧洲人群、美洲人群、亚洲人群、非洲人群发病率递增。该研究通过整合目前已知系统性红斑狼疮易感位点，结合千人基因组数据进行不同人群遗传风险度评分（GRS），发现GRS与人群患病率成正比，首次从遗传学角度解释了人群间患病率存在显著差异的原因。

    在此基础上，实验室选取新的候选区域内的28个多态性位点在6585例中国系统性红斑狼疮患者和与之匹配的8435例健康对照中开展了进一步的验证研究，实验室发现三个新的易感基因（ST3AGL4、MFHAS1和CSNK2A2），并证实了既往报道的CD226与系统性红斑狼疮的显著相关，并达到全基因组显著水平；同时，利用ENCODE、ROADMAP等公共数据库数据和eQTL数据，实验室开展了易感基因的精细定位研究和功能学分析，发现在淋巴细胞系中新发现变异与CSNK2A2的低表达密切相关，提示改变以可能通过影响B淋巴细胞增强子活性发挥作用；结合既往GWAS研究发现的系统性红斑狼疮的易感基因位点，本研究评估了系统性红斑狼疮遗传学研究在药物定位中的作用，并获得了系统性红斑狼疮药物靶向的30个基因，其中NFKBIA既是系统性红斑狼疮风险基因，又是系统性红斑狼疮的药理学靶点。该研究为后续系统性红斑狼疮GWAS研究成果的临床转化应用和精准医疗奠定了坚实的基础，也为其他复杂疾病的遗传学研究提供了一个典范。

    为发掘系统性红斑狼疮的功能性编码变异，我们在5004例中国人群患者和8179例健康对照中开展系统性红斑狼疮定制外显子芯片研究，同时在13246例中国人群独立样本中进行验证，发现系统性红斑狼疮新的易感基因LCT、TPCN2、AHNAK2和TNFRSF13B，包含3个新的编码变异和2个非编码变异达到全基因组显著性，进一步揭示免疫细胞及免疫应答调节等在系统性红斑狼疮发展中的作用，丰富了中国汉族人群系统性红斑狼疮变异图谱。

    我们在3509例和8246例对照的独立样本中对UHRF1BP1变异rs13205210与系统性红斑狼疮的关联进行验证，通过表达量性状位点(eQTL)分析，采用RT-PCR检测外周血单核细胞(PBMCs)的UHRF1BP1基因表达差异。证实了UHRF1BP1变异与SLE的关联显著性，且患者PBMCs中UHRF1BP1的mRNA表达水平明显降低，证实UHRF1BP1是导致多个人群SLE易感性的共同遗传因素。运用eQTL技术，通过qRT-PCR检测并比较了135例系统性红斑狼疮患者和130例健康对照PBMCs的JAK2和PTPRC表达水平差异；发现SLE患者JAK2的mRNA表达水平明显增高，而PTPRC的mRNA表达水平显著降低，揭示JAK2和PTPRC表达水平的改变在SLE发病中的作用，丰富了系统性红斑狼疮的遗传学改变导致疾病发生的基础。

    由于SLE临床表现复杂多样，病情反复多变，早期诊断困难，因此迫切需要寻求一种新型、特异性及敏感性较高的生物标志物用于SLE的诊断和预后评估。研究证实lncRNA在血浆中稳定存在，可作为肿瘤和心血管疾病的早期生物标志物和治疗靶点，用于疾病的早期筛查、诊断和预后评估。然而目前，关于lncRNA在SLE患者中的研究还很有限，且探讨血浆lncRNA作为SLE疾病易感性标志物的研究尚未见报道。因此，课题组利用芯片技术筛选了在SLE患者血浆中异常表达的lncRNAs，并进行独立验证，评估差异血浆lncRNAs作为SLE辅助诊断的生物标志物的价值；利用生物信息学分析，对差异lncRNAs进行功能预测，探讨其在SLE发病中的作用机制。结果表明：（1）与正常对照相比，SLE患者血浆中GAS5和lnc7074表达水平显著下调，linc0597、lnc0640和lnc5150表达水平显著上调；SLE患者血浆中linc0597和GAS5的表达水平显著低于RA患者，GAS5和lnc7074的表达水平显著低于pSS患者；（2）血浆linc0597、GAS5、lnc0640、lnc5150和lnc7074联合有望作为SLE潜在的生物标志物；lnc3643、lnc5150和lnc7514联合有望作为鉴别LN和SLE非肾炎潜在的生物标志物；（3）GAS5、lnc0640和lnc5150可能通过MAPK通路参与SLE的发病过程；（4）GAS5、lnc0640、lnc3643、lnc6655和lnc7074可能作为ceRNA，影响靶向miRNAs对其预测靶基因的调控。

   实验室现正开展靶向CDKN1B、TET3、CD80、DraM1、ARID5B、LCT、TPCN2、AHNAK2、TNFRSF13B、UHRF1BP1、JAK2、PTPRC等基因产物的小分子化合物与天然产物的寻找、设计、合成，以发现恢复基因功能为目标的多靶点、柔性调控相关药物。并进一步研究linc0597、lnc5150、lnc0640、lnc3643、lnc6655、lnc7074等非编码RNA的功能，以确定其作为系统性红斑狼疮检测标志物的可行性。