炎症免疫性疾病的药物转化与成药性研究
文章来源:炎症免疫性疾病安徽省实验室 发布时间:2020-10-26 浏览次数:11次
实验室围绕抗炎免疫药物的作用及其机制、天然药物的活性研究与开发,创新药物的研制等方面开展了大量研究工作。从整体动物模型、细胞到分子信号机制进行了深入研究,在炎症免疫性疾病动物模型、病理机制,天然药物活性研究及抗炎免疫药物的细胞信号转导、药物作用靶点研究方面形成自己优势。
天然药物活性研究以安徽省特色药用资源为研究对象,分离提取有效部位和成分,开展活性筛选。实验室自主研发的治疗类风湿关节炎(RA)二类新药白芍总苷胶囊(商品名:帕夫林)于 1998 年上市,取得了良好的经济和社会效益。针对我省药用植物资源丰富的特点,实验室聚焦“十大皖药”,分别与军事医学科学院、贵州大学绿色农药与农业生物工程教育部实验室、安徽省丹皇生物科技有限责任公司、安徽省合源药业有限公司、杭州锐思医药科技有限公司、安徽省新星药物开发有限责任公司等科研机构、企业进行了络石总木脂素研究、小油桐油饼中有毒成分活性筛选委托测试、桑黄抗肿瘤活性物质基础与临床前研究及应用开发、维甲酸类衍生物与依曲替酸类衍生物的成药性开发研究、盐酸奥昔布宁透皮凝胶透皮效果考察、苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物(FC)药效学研究等项目的合作,并先后与宁国亿邦食品有限公司联合成立了“老鹰茶苗组培研究所”,与合肥合源医药公司等成立了企业创新药物孵化基地。
实验室对我省地道药材枇杷叶、野菊花、豹皮樟、鬼针草等进行分离提取研究,获得枇杷叶三萜酸、野菊花总黄酮、豹皮樟总黄酮等活性部位或成分。在国家重大项目野菊花抗炎免疫活性成分追踪项目支持下,发现橙皮苷是其抗炎免疫活性成分之一,在此基础上,通过结构改造获得橙皮素衍生物,获得了衍生物20多个,通过体外和体内活性筛选,发现了7, 3'-二甲氧基橙皮素 (DMHP) 较强的抗炎免疫活性,获多项国家发明专利。此外,针对JAK-STAT信号通路在炎症免疫性疾病中的作用,实验室以橙皮素为原料合成了5,7,3′-三乙酰橙皮素,证实5,7,3′-三乙酰橙皮素可通过抑制JAK2/STAT3,对类风湿关节炎发挥保护作用。在国家自然基金资助下,开展了枇杷叶三萜酸、豹皮樟总黄酮、黄芪甲苷等对肺泡巨噬细胞和肝星状细胞的免疫调节作用研究。实验室发现鬼针草总黄酮在防治病毒性肝炎药物中的作用后,并对其中主要活性成分进行了鉴定和结构改造,申请多项国家专利。
在对炎症免疫性疾病病理机制的深入研究中,研究人员发现了一些新的药物治疗靶点,如 G 蛋白相关激酶(GRK)和 IgD 受体及其信号蛋白,在干燥综合征(SS)、 RA 和霍奇金细胞瘤的发病过程中发挥了重要作用。针对这些新的药物治疗靶点,研究人员开发了治疗 SS 的芍药苷-6-O-苯璜酰酯(CP-25)和治疗 RA的 IgD 受体融合蛋白,在临床前药效学研究中均显示了明显的疗效,具有较好的临床应用前景。候选药物CP-25国家发明专利(一种芍药苷芳香族酯衍生物,其制备方法及其用途)于 2015 年以 500 万元转让至深圳市中润生物科技有限公司,并约定专利权人作为项目首席科学家继续参与该化合物治疗 SS 的新药开发研究。通过校企合作,协同创新,为该化合物最终成为药物走进临床、服务百姓健康打下了坚实基础,相关研究结果,获得了安徽省科学技术奖一等奖 1 项。
实验室具有完备的先导化合物发现、改造及活性测试的开发平台。建立了多个基于分子结构的抗炎免疫药理动物模型,如大鼠佐剂性关节炎、小鼠胶原性关节炎、免疫性和化学性肝损伤、小鼠系统性红斑狼疮等,引入和建立DNMT1和HDAC2的生物筛选体系,用于发现新型的以DNMT1和HDAC2活性化合物,进行药物开发和疾病的功能研究。在药物设计与合成研究方面,主动契合新药筛选与发现的新趋势,基于新型化学实体创新药物的源头,在安徽省率先建立了生命过程的小分子调控研究体系。发现、发展高活性、高选择性的小分子调节剂并应用于了解生物大分的功能;建成了安徽省药物设计与机制研究平台,构建了完整的药物设计合成及生物活性研究体系;开展基于靶标的化合物库的组合化学合成及筛选、药物中间体合成工艺等研究。为部分上市公司的建设提供了设计合成上的支撑。基于靶标TERT、p65、p50等重要蛋白,实验室已开展了较为系统的研究:通过同源模建,严格的对接分析,发现与端粒酶TERT活性密切相关的三个关键残基ASP360 LYS480及LYS358,其中,ASP360为催化三联体残基之一。在虚拟筛选的基础上,成功找到高选择性抑制剂。通过药物分子结构的合理设计,筛选出了较强抑制肿瘤细胞增殖与诱导肿瘤细胞分化作用的4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯。目前已获得欧洲和美国专利授权 (国际申请号PCT/CN2009/000605;美国专利号(US8110703, 2013年);欧洲专利号 (EP227999, 2015年)。实验室利用Discovery Studio 2017R2平台的Pharmacophore模块建立一个基于DNMT1和HDAC2受体的药效团模型,依次采用Libdock、LigandFit、CDOCKER、Flexible Docking 四种分子对接方法及分子动力学模型成功筛选出DNMT1抑制剂橙皮素衍生物和HDAC2抑制剂甘草酸。以CDK4/6为靶点,以橙皮素为先导化合物,进行基于结构的药物设计,设计、合成了100多种橙皮素衍生物,进行酶活性和抗肿瘤活性筛选后,发现化合物XL1-18、XL1-29、XL2-7等化合物具有较强的CDK4/6抑制活性。
实验室多年来学科积极加强产学研结合研究,大力推进科技创新,利用学科专业技术优势和人才优势服务国家医药经济建设,先后为安徽安科生物工程股份有限公司、山东荣昌生物有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司、浙江海正药业股份有限公司、上海景峰医药股份有限公司、南京康雅生物有限公司等国内知名医药企业创新药物的研究开发提供了专业技术支持。由学科开展药效学评价的 TACI-Ig(B 淋巴细胞刺激因子受体融合蛋白)、人参皂苷 C-K、 SHR0302 (JAK1 抑制剂)等多个国家一类新药已通过国家食品药品监督管理局专家审评,获得临床研究批件,正在进行不同阶段药物临床试验。学科已成为了抗炎免疫创新药物药效学评价的国内最具影响力的单位之一,对我国医药新产品研发和医药科技创新能力做出了重要贡献。