肝纤维化是以细胞外基质 (ECM) 过度沉积为特征的慢性肝损伤的结果，由多种病因引发，可发展为肝硬化，并形成有利于肝细胞癌发展的微环境。器官移植是治疗肝硬化的唯一有效选择，但受到终身免疫抑制剂使用的限制。因此，纤维化/肝硬化的替代疗法正在开发中，包括细胞疗法。
   巨噬细胞是一种单核吞噬细胞，在肝纤维化的进展和缓解过程中发挥着双重作用。在疾病进展过程中，损伤性炎症触发巨噬细胞向肝脏募集，释放细胞因子和趋化因子，驱动HSCs活化产生ECM。肝纤维化消退后，巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)，有助于降解纤维化ECM，以及阻断炎症反应、促进肝脏再生的因子。以巨噬细胞为主的细胞疗法已经在小鼠肝纤维化模型和临床试验中进行了测试。在实验性肝纤维化中，巨噬细胞可以归巢到肝脏，表达MMPs，调节肝脏微环境，招募内源性免疫细胞到肝脏，从而改善肝纤维化，促进肝脏再生，改善功能。目前，在包括肝纤维化在内的多种临床前模型中都研究了巨噬细胞在免疫疗法中的应用。基于良好的临床前数据，Moroni 等人开展了巨噬细胞治疗肝硬化的临床试验。结果显示，肝硬化患者对于巨噬细胞治疗表现出良好的耐受性，这表明巨噬细胞在肝硬化患者中具有治疗潜力。因此，通过对巨噬细胞进行基因工程改造，发现/构建更具特异性和效能的抗纤维化的巨噬细胞非常重要。
    在肝脏中，巨噬细胞能够调控肝脏免疫微环境，这使它们成为治疗肝病的潜在效应细胞。鉴于巨噬细胞独特的效应功能以及巨噬细胞归巢肝脏的能力，对巨噬细胞进行基因工程改造在肝病治疗中具有巨大潜力。炎症免疫性疾病安徽省实验室王华教授团队在Journal of Hepatology上发表题为Chimeric antigen receptor-modified macrophages ameliorate liver fibrosis in preclinical models的研究论文，该研究首次提供了临床前证据，证明靶向uPAR的CAR-Ms可以减轻肝纤维化。 

作者在纤维化/肝硬化的患者和小鼠肝纤维化模型中证实CAR-Ms治疗显著改善了小鼠肝纤维化，并提高了肝功能。具体来说， CAR-Ms通过多种机制改善纤维化。i）CAR-Ms在体内外均表现出抗原特异性吞噬作用和靶细胞清除；ii）uPAR CAR-Ms可以引发了针对肝纤维化的特异T细胞反应；iii）CAR-Ms调控了肝脏免疫微环境，达到了缓解肝纤维化作用。

该研究结果证明靶向uPAR的CAR-Ms可以减轻肝纤维化和肝硬化。发现表达CAR-Ms在发挥直接的抗纤维化作用的同时调节了肝脏免疫微环境，招募和改变了内源性免疫细胞的活化，并引发特异性的抗纤维化T细胞反应，从而推动纤维化的逆转。因此，该研究为患有肝纤维化的患者提供更高效的免疫治疗策略，值得进一步的临床验证。